Pneumokokkenziekte

Verwekker

De Streptococcus pneumoniae (pneumokok) is een grampositieve diplokok die regelmatig de bovenste luchtwegen van mensen koloniseert zonder ziekte te veroorzaken (asymptomatisch dragerschap) [1, 2]. Met name na recente acquisitie van een nieuw serotype of bij virale infecties van de luchtwegen (bijvoorbeeld influenza, RSV) of bij een verzwakte afweer kan de pneumokok een luchtweginfectie veroorzaken (otitis, sinusitis, pneumonie) of een invasieve infectie (invasieve pneumonie, sepsis, meningitis). Sommige serotypen zijn meer invasief dan anderen. Pathogene pneumokokken zijn vrijwel altijd omhuld door een polysacharidekapsel. Op basis van de samenstelling van het kapsel worden meer dan negentig verschillende serotypen onderscheiden [3, 4]. Slechts een kwart van de serotypen veroorzaakt meer dan 80% van alle invasieve infecties.

Pathogenese

S. pneumoniae behoort tot de commensale flora van de bovenste luchtwegen van de mens. Dragerschap kan overgaan in ziekte wanneer de afweer verzwakt, of als de bacterie uitgroeit na recente acquisitie van een nieuw serotype of tijdens een virale luchtweginfectie. Jonge kinderen met immature afweer, ouderen, personen met (functionele) asplenie en immuungecompromitteerde personen zijn het meest vatbaar voor pneumokokkenziekte. De belangrijkste virulentiefactor van de pneumokok is het polysacharidekapsel. Niet-gekapselde pneumokokken zijn weinig pathogeen [5]. Het kapsel hindert fagocytose door granulocyten en macrofagen. De serotypen die verschillen in kapselcompositie en dikte van het kapsel, verschillen onderling in resistentie tegen fagocytose, in complementremming en in invasieve kenmerken. Er zijn daardoor verschillen tussen serotypen in pathogeniciteit, morbiditeit en mortaliteit, maar ook in de duur van dragerschap [1].

Lokale infectie

Kolonisatie van het luchtwegepitheel is mogelijk omdat de bacterie de natuurlijke barri?res van mucus en lysozymen kan ontwijken en zich vervolgens bindt aan luchtwegepitheel of een biofilm vormt. Bij lokale verspreiding van de pneumokok kan dit leiden tot otitis media (vooral bij kinderen), sinusitis en pneumonie. De lokale verspreiding wordt mede bepaald door de mate van bacteriële adhesie aan luchtwegepitheel, bacteriële replicatie, excretie van bacteriële toxines en de inflammatoire respons. Ook de compositie van het lokale microbioom, inclusief al dan niet aanwezige virale luchtweginfecties, bepalen mede het gedrag van pneumokokken.

Invasieve infectie

De kans op een invasieve pneumokokkeninfectie na kolonisatie is onder andere serotype-afhankelijk [1, 2]. De serotypen 6A, 6B, 19F, 23F, die kinderen veel bij zich dragen, zijn weinig invasief. Andere serotypen zoals 1 of 7F zijn meer invasief en worden weinig aangetroffen in dragerschap bij deze groep [1, 6]. De serotypen die in het verleden de meeste invasieve infecties veroorzaakten bij kinderen zijn opgenomen in de huidige 10- en 13-valente conjugaatvaccins [7, 8]. Een invasieve infectie ontstaat wanneer een pneumokok via de luchtwegepitheelcel de bloedcirculatie bereikt en zich vermenigvuldigt en verspreidt. Pneumolysine, een bacterieel cytotoxine dat gastheercellen lyseert en tight junctions losmaakt, speelt hierbij een belangrijke rol [6]. Eenmaal in de bloedbaan bemoeilijkt het polysacharidenkapsel opsonisatie en daarmee dus fagocytose. De milt is een belangrijk orgaan voor het verwijderen van ongeopsoniseerde pneumokokken die in de bloedbaan zijn terechtgekomen.

Incubatieperiode

Vanwege het frequent voorkomen van asymptomatische kolonisatie spreekt men niet van een incubatieperiode.

Ziekteverschijnselen

Ziektebeelden veroorzaakt door S. pneumoniae zijn in twee hoofdgroepen te onderscheiden, namelijk niet-invasieve (respiratoire) ziektebeelden en invasieve ziektebeelden.

Niet-invasieve respiratoire ziektebeelden

• Otitis media en sinusitis 
  Deze ziektebeelden treden meestal op na recente besmetting door een nieuw serotype, tijdens of na een virale luchtweginfectie of bij een verminderde afweer. Otitis media is het meest voorkomende ziektebeeld door pneumokokken en komt vooral voor bij jonge kinderen. Sinusitis wordt meer gezien bij oudere kinderen en volwassenen. Driekwart van de kinderen maakt voor het derde levensjaar minstens één otitis media ziekte-episode door waarvan in 10-55% van de gevallen S. pneumoniae de verwekker is (Mandell 2015, Pink Book [9]).
   

• Niet-invasieve pneumokokkenpneumonie 
  Wanneer de bacterie wordt geaspireerd kan deze in de alveolaire ruimte terechtkomen en zich daar vermenigvuldigen. Dit gebeurt vooral bij ouderen en na een virale luchtweginfectie (Mandell 2015, Brachmann 2009). Een pneumonie zonder bacteri?mie of empyeem wordt als niet-invasief beschouwd.
  Bij volwassenen is pneumokokkenpneumonie de meest voorkomende klinische presentatie van een pneumokokkeninfectie (Pink Book). Symptomen ontstaan vaak acuut - soms binnen enkele uren - en bestaan uit hoge koorts (39-41?C), soms met koude rillingen, productieve hoest (mogelijk met bloedbijmenging), benauwdheid, pijn bij het ademhalen, tachypnoe, hypoxemie, hartkloppingen en algehele malaise (Pink Book, Mandell 2015).
  De case fatality rate van pneumokokkenpneumonie bij alle leeftijdsgroepen bedraagt ongeveer 5-7% (Pink Book). De case fatality rate varieert met de leeftijd, onderliggend lijden en het serotype. Bij jonge kinderen is de case fatality rate na een pneumonie na tijdig starten met antibiotica laag; bij ouderen (>65 jaar) is deze hoog en kan oplopen met de leeftijd tot 40% [10] (Pink Book).
  In geval van een afwijkende thoraxfoto met een pneumoniebeeld wordt de S. pneumoniae het meest als verwekker geïdentificeerd [11]. Bij ongeveer 40% van de patiënten met een bacteriële pneumonie wordt r?ntgenologisch ophoping van pleuravocht geconstateerd. In 5-10% van de gevallen van pleuravochtophoping ontstaat pleura-empyeem. De case fatality rate bij pleura-empyeem is 4-20%, afhankelijk van de leeftijd, de klinische toestand van de patiënt en de aanwezigheid van comorbiditeit [12, 13].

Invasieve ziektebeelden

Bij invasie in bloed (bacteri?mie) of andere steriele ruimten als liquor of gewrichten, spreekt men van invasieve pneumokokkenziekte. Het ziektebeeld van invasieve pneumokokkenziekte (IPD) verschilt sterk met de leeftijd: bij kinderen <5 jaar komen meningitis en sepsis het meest voor (70-75% van alle IPD), bij ouderen komt invasieve pneumokokkenpneumonie het meest voor (80-85% van alle IPD), bij ouderen betreft slechts 10% van de IPD gevallen een pneumokokkenmeningitis [14]. De case fatality rate en kans op restverschijnselen verschillen per invasief ziektebeeld en per leeftijdsgroep, met een overall case fatality rate (alle leeftijden) van ~15% [14]. De case fatality rate van invasieve pneumokokkenziekte neemt daarnaast ook toe bij een verstoorde afweer; van circa 10% bij gezonde volwassenen tot >25% na stamceltransplantatie [15]. Invasieve ziektebeelden komen meestal ge?soleerd voor, maar in instellingen zijn soms ook clusters beschreven [16].
 

• Invasieve pneumokokkenpneumonie
  Het meest voorkomend van alle invasieve pneumokokkenziekte is de invasieve pneumonie. Bij ouderen die zijn opgenomen met een pneumokokkenpneumonie heeft 20-30% een positieve bloedkweek. Echter, bloedkweken worden niet altijd nodig geacht voor de diagnostiek en behandeling. Het blijkt dat de ernst van ziekte tussen invasieve- en niet invasieve pneumonie weinig verschilt bij volwassenen die wegens pneumonie in het ziekenhuis zijn opgenomen[17]. Complicaties van een pneumokokkenpneumonie zijn onder meer empyeem, pericarditis en respiratoir falen [18]. Er lijkt een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit bij ouderen in de eerste jaren na het doormaken van een pneumonie [19].
   
• Pneumokokkenmeningitis
  In Westerse landen wordt een bacteriële meningitis in ongeveer de helft van de gevallen veroorzaakt door pneumokokken. Pneumokokkenmeningitis kan optreden wanneer de bloed-liquorbarri?re wordt doorbroken bij een bacteri?mie of na een schedeltrauma met een open verbinding tussen de nasofarynx en de subarachno?dale ruimte. Niet-traumatische meningitis treedt vooral bij jonge kinderen (<2 jaar) en ouderen. Bij volwassenen heeft een kwart van de patiënten met een pneumokokkenmeningitis tevens een pneumokokkenpneumonie [20]. De case fatality rate van pneumokokkenmeningitis is hoger dan meningitis veroorzaakt door andere verwekkers en varieert van 16 tot 37%, mede afhankelijk van het serotype en leeftijd [14, 21] (Mandell 2015, Pink Book). Neurologische restverschijnselen treden frequent op (30 tot 52% van de overlevende patiënten) en bestaan onder meer uit gehoorverlies, focale neurologische uitval en cognitieve stoornissen [22].
   
• Pneumokokkensepsis
  Sepsis met verspreiding van pneumokokken in de bloedbaan is een zeer ernstige invasieve pneumokokkeninfectie. Het begin kan zeer aspecifiek zijn met een zeer divers scala van symptomen waaronder koorts of juist een te lage temperatuur, koude rillingen, tachypneu, tachycardie, veranderd bewustzijn, verwardheid of sufheid en circulatoire problemen zoals hypotensie leidend tot septische shock en multi-orgaanfalen [23, 24]. De case fatality rate van pneumokokkensepsis is ~25%, maar kan oplopen tot wel 70% bij bepaalde (risico)groepen als ouderen en personen met (functionele) asplenie (Pink Book) [14, 23-25].

Overige ziektebeelden

• Conjunctivitis (bindvliesontsteking)
• Endocarditis
• Masto?ditis
• Osteomyelitis
• Peritonitis
• Pleura-empyeem
• Septische artritis

Natuurlijke immuniteit

De natuurlijke immuniteit wordt in de loop van het leven opgebouwd en bestaat onder meer uit CD4/Th17 T-cellen die onafhankelijk van het serotype rijpen met de leeftijd. Met name na een infectie komen ook serotype-specifieke antistoffen op die beschermen tegen ziekte door het betreffende serotype, maar niet tegen de andere serotypen (Rijkers 2016 [26]). De relatie tussen dragerschap en het ontwikkelen van natuurlijke immuniteit is onduidelijk.

Reservoir

De mens is het belangrijkste reservoir van pneumokokken[22]. Vrijwel iedereen maakt vroeg in het leven één of meerdere periodes van pneumokokkenkolonisatie door [2]. Asymptomatisch dragerschap van pneumokokken start vrij snel na de geboorte. Zuigelingen dragen de bacterie gedurende enige weken tot een paar maanden na besmetting. De ecologische niche voor pneumokokken is met name de nasofarynx bij jonge kinderen. In westerse landen neemt de prevalentie van dragerschap snel toe in de tweede helft van het 1e levensjaar. Deze kan oplopen tot 90% met een puntprevalentie rond de leeftijd van 1-3 jaar en neemt na de leeftijd van 5 jaar weer af [1, 27-29]. Dragerschapsduur en dichtheid verminderen met de leeftijd en zijn langer bij jonge kinderen (~43 dagen) ten opzichte van oudere kinderen (~25 dagen). Dit varieert overigens per serotype [30]. Kinderen zijn de belangrijkste verspreiders van pneumokokken in de populatie. Bij kweken van de nasofarynx en/of orofarynx met een nasofarynx of keelwat wordt meestal alleen het dominante serotype gevonden met de hoogste densiteit. Echter, kolonisatie met meerdere serotypen komt regelmatig voor, zeker bij kinderen [31, 32]. De duur van pneumokokkenkolonisatie is bij gezonden is afhankelijk van leeftijd en het serotype [33]. Bij het ouder worden lijkt de orofarynx een belangrijker niche dan de nasofarynx. Naarmate men ouder wordt neemt de prevalentie en duur van dragerschap af. Op basis van de conventionele kweek wordt bij 10-15% van de volwassenen dragerschap gevonden, bij ouders van jonge kinderen is dit hoger en bij volwassenen zonder frequent contact met jonge kinderen is het juist heel laag. Ook dragerschap bij ouderen is bij afname van een neus- en keelwat en kweek erg laag (meestal <5%). Bij het inzetten van moleculaire diagnostiek (PCR) en meenemen van speeksel loopt het dragerschap bij ouderen op tot 20% of hoger [32, 34].

Besmettingsweg

Overdracht van S. pneumoniae geschiedt via direct contact (bijvoorbeeld zoenen) of aerogeen via druppeltjes vanuit de bovenste luchtwegen. Pneumokokken kunnen onder gunstige omstandigheden tot enige weken buiten het lichaam overleven [35].

Besmettelijke periode

De besmettelijke periode is niet bekend maar is waarschijnlijk zolang het micro-organisme aanwezig is in de respiratoire tractus vooral bij hoge densiteit en bij virale luchtweginfecties. Antibiotica kunnen dragerschap elimineren; na 24-48 uur effectieve antibiotische therapie is men niet meer besmettelijk (Red Book 2015)[16].

Besmettelijkheid

Kinderen zijn een belangrijke bron voor het verspreiden van pneumokokken in de populatie. Volwassenen en ouderen worden verondersteld weinig aan verspreiding van pneumokokken bij te dragen [27-29].
Pneumokokkeninfecties komen doorgaans ge?soleerd voor. In kindercentra en verpleeghuizen kunnen zich wel clusters voordoen 

Risicogroepen

Kinderen jonger dan 5 jaar (met name kinderen jonger dan 2 jaar) en personen van 60 jaar of ouder hebben een verhoogde kans op pneumokokkenziekte, vaak met risico op ernstig beloop. Hetzelfde geldt voor [15,33,36-40]:

• personen met een (functionele) asplenie;
• personen met een cochleair implantaat;
• personen met (traumatische)liquorlekkage/fistel;
• immuungecompromitteerde personen.